一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助放射治疗

荷兰针灸审计分析所的 van Zeijl 近期对胃癌的（取而代之）专用病患透过了子系统综述，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于胃癌，其发病率仍逐年上升，目前 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年致死率共有 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年致死率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，手术仍是病患的基石，但毕竟改进术式，不太可能采用手术都不太可能进一步提较低致死率，只能充分利用专用病患方式。

子系统靶向病患和抗病毒疗法已被猜测有效，分析者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可截肢胃癌的具体 II/III 期针灸试验中，以审核（取而代之）专用病患对经常性胃癌的。

专用病患

专用病患的针灸试验中主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，大多针灸试验中针对经常性 II 期病变或 IV 期病变。病患方式都有所谓疗、抗病毒病患、细胞会变异、疫苗接种、抑制作用 CTLA-4 抑制作用体、抑制作用 PD-1 抑制作用体、BRAF 和 MEK 抑制作用（参见上图 1）。

上图 1 胃癌子系统病患的转型

1． 所谓疗

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质胃癌的标准病患方案，中位生存环境为 5.6～11 同年。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 抗病毒病患

抗病毒疗法是通过介导病变抗病毒子系统、增强抗病毒需要的话来对抑制作用胃癌，应用前途良好。由于胃癌是抗病毒原特质最强的胃癌之一，近数十年该应用领域分析广泛， 1995 年细胞会变异 a（IFNa）被同意常用专用病患，2011 年开始抗病毒均会抑制作用逐渐涌现，这些抗病毒疗法有更较低的重排率、更长的后生生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 细胞会变异

IFNa 病患中叶胃癌的效用并未获取猜测，FDA 同意 IFNa 常用专用病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验中（RCT），该试验中显示较低药物 IFNa 都能更长无复频发存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对较小（n = 280）且分析显示药剂焦虑特质很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能猜测 IFNa 能更长远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该药剂假定争议的另一个原因就是其严重的焦虑特质作用严重降低了病变的生存环境质量。未来会分析应积极参与识别受惠于 IFN 病患的亚组这群人，以避免无获益这群人接受不必要的病患。目前找到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和息肉型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已收尾的经常性胃癌专用病患的 III 期针灸试验中

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b对应判读特质分析三站OS, RFS, QoL, 焦虑特质精神螺旋状态R收尾时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹嘌呤

对应1年较低药物改组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 焦虑特质

精神螺旋状态

C

收尾时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹嘌呤

对应

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 焦虑特质

精神螺旋状态

F

收尾时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母嘌呤

对应

1 年较低药物改组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 焦虑特质

精神螺旋状态

R

收尾时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母嘌呤

对应

CPA

三站

OS, RFS

精神螺旋状态

R

收尾时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹嘌呤和CPA反之亦然纳武嘌呤

对应

1 年纳武嘌呤和CPA反之亦然伊匹嘌呤

三站

OS, RFS

精神螺旋状态

C

收尾时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

对应

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 安全特质

精神螺旋状态

C

收尾时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

解决问题

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

对应

CPA

三站

OS, RFS, 安全特质

精神螺旋状态

C

收尾时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇所谓，IFN-细胞会变异，

OS-总生存环境，RFS-无复频发存，QoL-生存环境病患

2) 疫苗接种

胃癌疫苗接种可持续性持续特质的抗病毒以正当转移。胃癌细胞会表多达多种不同的具体抑制作用原，最理想的疫苗接种是能包涵所有具体抑制作用原均需抑制作用原递呈细胞会（APC）识别并持续性充分的抗病毒需要的话。一时期抑制作用原异质特质和持续性的抗病毒抑制作用相对要强，此时疫苗接种可能更好地发挥作用。

充分利用内皮细胞会产生的疫苗接种是典型的个体所谓病患，但制备这些疫苗接种花费很长，这给同种异体疫苗接种的应用留下了空间。既往针灸试验中显示目前的同种异体疫苗接种的每况愈下，有些甚至可能有害，而内皮疫苗接种前途良好，2014 年 Wilgenhof 等充分利用内皮树突螺旋状细胞会（DC）病患 III/IV 期术后病变，6.4 年中位随访期天后有 1/3 病变后生生存环境且超过 50% 的病变存活。

3) 抑制作用 CTLA-4 抑制作用体

细胞会焦虑特质 T 细胞会具体抑制作用原 4（CTLA-4）是抗病毒均会复合物抑制作用，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 细胞会功能，进而削弱病变自身的抗病毒。伊匹嘌呤可以切断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞会活所谓和增殖。针灸医师需要警惕伊匹嘌呤的抗抑郁药，最罕见的不好重排都有发烧、结肠炎、内分泌子系统副重排（如垂体机能减退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度劳累。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均显示伊匹嘌呤值得注意提较低 III-IV 期病变中位 OS，28.5% 的病变特质疾病获取了控制。因此欧陆药品该委员会（EMA）于 2011 年同意伊匹嘌呤常用 III 和 IV 期不应截肢胃癌病变的病患。目前有数项针灸试验中仍在透过，以分析不同药物伊匹嘌呤针对不同分段病变的。

4) 抑制作用 PD-1 抑制作用体

程序特质死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是细胞会外层的 T 细胞会共抑制作用复合物。出现异常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能抑制作用过度的抗病毒需要的话，维持抗病毒耐受。胃癌细胞会表多达 PD-L1 都能抑制作用 T 细胞会活所谓和增殖，抑制作用 PD-1 抑制作用体都能切断这一作用。

相对来说伊匹嘌呤，抑制作用 PD-1 抑制作用体的抗抑郁药较不算频发但焦虑特质更为，主要的抗抑郁药都有发烧、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌特质疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤焦虑特质重排。

2015 年 EMA 同意抑制作用 PD-1 抑制作用体纳武嘌呤和帕母嘌呤常用病患不应截肢的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 同意协同应用纳武嘌呤和伊匹嘌呤病患中叶胃癌。分析猜测纳武嘌呤值得注意提较低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员组织起来了数项具体针灸试验中比起抑制作用 PD-1 抑制作用体与抑制作用 CTLA-4 抑制作用体或 IFNa 的，以及抑制作用 PD-1 抑制作用体常用可截肢中叶胃癌病变的，目前试验中仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抑制作用

约 50% 的胃癌病变假定 BRAF 基因，基因与日照有关。介导的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过介导丝裂原活所谓蛋白蛋白激酶（MAPK）闭环在细胞会增殖中发挥极为重要作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的色氨酸蛋白激酶。

分析显示 BRAF 抑制作用威罗菲尼和多达拉菲尼都能持续性 III-IV 期 BRAF 基因的病变产生浓烈的需要的话，但 6～8 同年后病变会出现耐药和特质疾病成效，这种耐药大多是由于 BRAF 便介导或 MEK 基因（参见上图 2）。

协同应用 BRAF 抑制作用和 MEK 抑制作用都能更长 PFS 和 OS，增加重排率。罕见的药剂副重排都有鼻窦炎、劳累、脱发、呕吐和发烧，BRAF 抑制作用还能持续性肤危害，如皮疹、光敏、过度角所谓，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 抑制作用频发耐药的原理

取而代之专用病患

取而代之专用病患不仅能改善实体的预后，还能提较低手术截肢率和局部控制率，其都能通过监测重排和术后病理透过审核，对取而代之专用病患不需要的话的病变可以改成更合适的解决问题。经常性胃癌的取而代之专用病患还处在一时期阶段，以抗病毒病患集中于，都有细胞会变异、抑制作用 CTLA-4 抑制作用体、抑制作用 PD-1 抑制作用体、BRAF 和 MEK 抑制作用、T-VEC，具体针灸试验中仍在透过中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意常用病患中叶胃癌。T-VEC 都能在细胞会中复制并焦虑这些细胞会产生粒细胞会-巨噬细胞会集落焦虑变异（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专用病患在中叶胃癌的良好引起了广泛的关心，大家都在翘首期待 III 期针灸试验中的验证结果，鉴于中叶试验中判读到的不好政治事件严重威胁病变生活质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的审核。

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编辑： 汪宇慧